Adagrasib with or without Cetuximab in Colorectal Cancer with Mutated KRAS G12C
Yaeger R, Weiss J, Pelster MS et al.
N Engl J Med 2023 Jan 5;388(1):44-54. doi: 10.1056/NEJMoa2212419. Epub 2022 Dec 21.
Adagrasib, un inibitore orale della proteina mutata KRAS G12C ha dimostrato una attività clinica in pazienti pretrattati con varie forme tumorali, incluso il carcinoma del colon-retto.
La mutazione G12C di KRAS si ritrova nel 4-5% dei pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico.
Studi preclinici suggeriscono che combinare un inibitore di KRAS G12C con un anticorpo anti-EGFR (epidermal growth factor receptor) potrebbe essere una strategia clinica efficace che permetterebbe di bloccare contemporaneamente sia KRAS G12C che EGFR, e cercando di bloccare quei meccanismi di resistenza che utilizzano la via RAS/MAP chinasi mediata da EGFR.
Metodi. In questo studio di fase 1-2 (Mirati Therapeutics; KRYSTAL-1 ClinicalTrials.gov number, NCT03785249), in aperto, non randomizzato, pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto KRAS G12C mutato, pesantemente pretrattati, sono stati trattati con adagrasib in monoterapia (600 mg/os/due volte al giorno) oppure con adagrasib (allo stesso dosaggio) in combinazione con cetuximab somministrato una volta alla settimana (dose carico iniziale di 400 mg/mq/IV seguita da 250 mg/mq) o ogni 2 settimane (dose carico di 500 mg/mq). Gli end points primari erano il tasso di risposte obiettive (complete o parziali) e la sicurezza.
Risultati. Al 16 giugno 2022, 44 pazienti avevano ricevuto adagrasib e 32 pazienti una combinazione di adagrasib e cetuximab, con un follow-up mediano di 20,1 e 17,5 mesi, rispettivamente.
Nel gruppo trattato con solo adagrasib (valutabili 43 pazienti) è stata riportata una risposta obiettiva nel 19% dei pazienti (95% CI, 8-33). La durata mediana della risposta è stata di 4,3 mesi (95% CI, 2,3-8,3) e la PFS di 5,6 months (95% CI, 4,1-8,3).
Nel gruppo trattato con la combinazione (28 pazienti valutabili) è stato riportato un tasso di risposte obiettive del 46% (95% CI, 28-66). La durata mediana della risposta è stata di 7,6 mesi (95% CI, 5,7- to not estimable), e la PFS mediana è stata di 6,9 mesi (95% CI, 5,4-8,1). Eventi avversi di grado3-4 correlati al trattamento sono stati riportati nel 34% del gruppo monoterapia e nel 16% del gruppo di combinazione.
Non sono stati riportati eventi avversi di grado 5.
Conclusioni. Adagrasib had antitumor activity in heavily pretreated patients with metastatic colorectal cancer with mutant KRAS G12C, both as oral monotherapy and in combination with cetuximab. The median response duration was more than 6 months in the combination-therapy group. Reversible adverse events were common in the two groups.
COMMENTO. Oltre ad adagrasib è in corso di studio un altro inibitore di KRAS, il sotorasib (Amgen) che viene valutato nel programma CodeBreak. Non è possibile fare dei paragoni tra i dati disponibili per la combinazione sotorasib+panitumumab (CodeBreak 101) rispetto alla combinazione adagrasib+cetuximab (KRISTAL 01).
Sono in corso due studi randomizzati di fase III che confrontano adagrasib+cetuximab vs chemioterapia standard (FOLFIRI oppure FOLFOX6) in seconda linea nell’ambito dello studio KRISTAL-10 (endpoints primari: PFS e OS) e sotorasib+panitumumab vs terapia standard (Trifluridine e Tipiracil-TAS 102- oppure Regorafenib) in terza linea nell’ambito dello studio CodeBreak-300 (end point primario:PFS).
