DURABILITY OF RESPONSE WITH SELPERCATINIB IN PATIENTS WITH RET-ACTIVATED THYROID CANCER: LONG-TERM SAFETY AND EFFICACY FROM LIBRETTO-001.
Durability of Response With Selpercatinib in Patients With RET-Activated Thyroid Cancer: Long-Term Safety and Efficacy From LIBRETTO-001.
Wirth LJ, Brose MS, Subbiah V, Worden F, Solomon B, Robinson B, Hadoux J, Tomasini P, Weiler D, Deschler-Baier B, Tan DSW, Maeda P, Lin Y, Singh R, Bayt T, Drilon A, Cassier PA.
J Clin Oncol. 2024 Aug 2:JCO2302503. doi: 10.1200/JCO.23.02503. Epub ahead of print. PMID: 39094065.
Lo studio di fase I/II LIBRETTO-001 ha arruolato pazienti con cancro della tiroide e alterazioni (fusione o mutazione) di RET (REarranged during Transfection) pretrattati o non pretrattati a ricevere Selpercatinib, un potente inibitore orale altamente selettivo di RET.
La dose raccomandata dopo la fase I e usata per la fase II è stata di 160 mg/os/2 volte al giorno. Il trattamento è stato continuato fino a progressione della malattia, morte o ritiro del consenso o tossicità inaccettabile. L’endpoint primario era il tasso di Risposte Obiettive (ORR), riviste da una commissione indipendente di radiologi esperti (secondo RECIST v1.1). Gli endpoint secondari includevano:
- Tasso di beneficio clinico;
- Progression-Free Survival (PFS);
- Durata della risposta (DoR);
- Sopravvivenza globale (OS).
I pazienti che erano vivi o persi al follow up alla data del cutoff di questa analisi (13 gennaio 2023) furono considerati “censored”. La safety è stata analizzata riportando gli eventi avversi graduati secondo CTCAE v.4.03.
RISULTATI
Tra gli 837 pazienti arruolati da Maggio 2017 a Maggio 2022, 324 avevano un carcinoma midollare della tiroide con mutazione RET e 66 avevano altre istologie di cancro della tiroide con fusione di RET.
Pazienti con carcinoma midollare della tiroide e mutazione di RET.
In questa analisi vengono riportati i risultati ottenuti nei pazienti con carcinoma midollare della tiroide e mutazione di RET:
- 143 pazienti Cabozantinib/Vandetanib-naïve: questa coorte comprendeva pazienti che non avevano ricevuto cabozantinib/vandetanib (= 116) e pazienti che potevano aver ricevuto altre terapie sistemiche (= 27);
- 152 pazienti pretrattati con un inibitore multichinasico.
Nella Tabella 1 sono ripotati i risultati ottenuti.
Il tasso di risposte obiettive è stato pari all’82,5% nei pazienti cabozantinib/vandetanib-naïve e del 77,6% nei pazienti pretrattati.
Ad un follow up mediano di 42,4 mesi nei pazienti cabozantinib/vandetanib-naïve e di 44 mesi nei pazienti pretrattati, la PFS mediana non è stata raggiunta nei pazienti naïve ed è stata di 41,4 mesi nei pazienti pretrattati.
Il tasso di PFS a 3 anni è stato del 75,2% nei pazienti naïve e del 54,6% nei pretrattati (Figura 1).
Pazienti con altre istologie di cancro della tiroide e fusione di RET
In questa analisi sono riportati i risultati relativi al trattamento con Selpercatinib in:
- 24 pazienti naïve (che potevano comunque aver fatto radioidio);
- 41 pazienti precedentemente trattati con qualsiasi terapia sistematica, oltre il radioidio.
I risultati sono riportati nella Tabella 2. Il tasso di risposte obiettive è stato pari al 95,8% nei pazienti naïve e dell’85,4% nei pazienti pretrattati.
La PFS mediana non è stata raggiunta nel gruppo di pazienti trattamento-naïve ad un follow up mediano di 24,9 mesi ed è stata di 27,4 mesi (95% CI 14,5-NE) ad un follow up mediano di 30,4 mesi (Figura 2).
SAFETY
Gli eventi avversi di grado ≥ 3 più comuni comprendevano ipertensione (14,5% nei pazienti con cancro midollare della tiroide e 6,1% nei pazienti con altre istologie di cancro tiroideo) e aumento della transaminasi ALT (7,4% nei pazienti con cancro midollare e 3% nei pazienti con altre istologie di cancro della tiroide).
CONCLUSIONI
Questa analisi ha evidenziato l’efficacia di Selpercatinib in una popolazione più numerosa di pazienti con cancro midollare della tiroide e con altre istologie di cancro tiroideo. Il profilo di tossicità è tollerabile senza effetti tossici cumulativi e senza effetti tossici tardivi. Questi dati dovrebbero comunque essere interpretati con cautela poiché questa analisi non era stata disegnata per confrontare i risultati tra questi gruppi di pazienti. Inoltre, i dati recentemente pubblicati (Hadoux J., 2023) dello studio di fase 3 LIBRETTO-531 hanno dimostrato una superiorità in PFS e in sopravvivenza libera da fallimento terapeutico (FFS = failure free survival) con selpercatinib in prima linea rispetto a cabozantinib o a vandetinib in pazienti con carcinoma midollare della tiroide.
COMMENTO
Nella Gazzetta Ufficiale n.185 del 9-8-2022 è stata pubblicata la DETERMINA AIFA 3 agosto 2022 in cui viene riportata la indicazione di Selpercatinib ammessa alla rimborsabilita’:
“in monoterapia Selpercatinib e’ indicato nel trattamento di adulti con:
cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC) avanzato RET fusione-positivo che richiede terapia sistemica dopo precedente trattamento con immunoterapia e/o chemioterapia a base di platino;
cancro della tiroide avanzato RET fusione-positivo che richiede terapia sistemica dopo precedente trattamento con sorafenib e/o lenvatinib;
in monoterapia e’ indicato per il trattamento di adulti e adolescenti di eta’ pari o superiore a 12 anni con cancro midollare della tiroide (MTC) avanzato con mutazione di RET che richiede terapia sistemica dopo precedente trattamento con cabozantinib e/o vandetanib”.
E’ stato istituito un registro dedicato al monitoraggio dell’uso del medicinale.
E’ importante testare le alterazioni di RET nel carcinoma midollare della tiroide e nelle altre istologie di cancro tiroideo per identificare i pazienti che potrebbero beneficiare da inibizione di RET con un trattamento con Selpercatinib.
Bibliografia
Wirth LJ, Sherman E, Robinson B, et al. Efficacy of selpercatinib in RET-Altered Thyroid Cancers. N Engl J Med. 2020; 383:825-835.
Hadoux J, Elisei R, Brose MS, et al: Phase 3 trial of selpercatinib in advanced RET-mutant medullary thyroid cancer. N Engl J Med 2023; 389:1851-1861.
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