Gillespie EF, Yang JC, Mathis NJ, Marine CB, White C, Zhang Z, Barker CA, Kotecha R, McIntosh A, Vaynrub M, Bartelstein MK, Mitchell A, Guttmann DM, Yerramilli D, Higginson DS, Yamada YJ, Kohutek ZA, Powell SN, Tsai J, Yang JT.

J Clin Oncol 2024 Jan 1;42(1):38-46.  doi: 10.1200/JCO.23.00753. Epub 2023 Sep 25.

La Radioterapia (RT) rappresenta il trattamento standard del dolore da metastasi ossee mentre sono limitati i dati nelle metastasi ossee asintomatiche. In questo studio è stato valutato se la RT profilattica delle metastasi ossee ad alto rischio asintomatiche riduce l’incidenza di eventi scheletrici correlati (SRE) come la frattura patologica, la compressione midollare, la chirurgia dell’osso e/o la RT palliativa per dolore.

METODI                                                                                                                                                                                                         In questo studio di fase II sono stati arruolati pazienti adulti con metastasi da tumori solidi e con almeno ina metastasi ossea asintomatica ad alto rischio. L’alto rischio è stato definito come segue:

1. metastasi ossea bulky (≥ 2 cm);
2. metastasi che coinvolge il femore (acetabolo, testa femorale, collo femorale), la spalla (acromion, glenoide, testa omero) o le articolazioni sacro-iliache;
3. metastasi nelle ossa lunghe che occupano 1/3-2/3 dello spessore corticale (omero, radio, ulna, clavicola, femore, tibia, perone, metacarpi, falangi);
4. metastasi nelle vertebre della giunzione cervico-dorsale (C7-T1), toraco-lombare (T12-L1), e lombo-sacrale (L5-S1) e/o con interessamento posteriore.

La presenza di più di cinque lesioni metastatiche è stata richiesta per evitare l’arruolamento di pazienti con malattia oligometastatica arruolabili in trials competitivi. La scelta della schedula di frazionamento per il trattamento radiante profilattico è stata effettuata seguendo gli standard istituzionali per il trattamento delle lesioni ossee sintomatiche (Rosen DB 2020), tenendo conto delle condizioni cliniche generali del paziente, con la finalità di ottenere un controllo locale ottimale rispettando la tolleranza degli organi a rischio presenti nella regione radiotrattata.  I pazienti sono stati stratificati per istologia (cancro mammario o prostatico vs altro) e per terapia pianificata (terapia sistematica vs osservazione). I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere RT sulle metastasi ad alto rischio asintomatiche oppure terapia standard (terapia sistemica o osservazione). L’end point primario dello studio era l’incidenza di eventi scheletrici correlati alle metastasi ossee (SRE) durante i 12 mesi dalla randomizzazione.

RISULTATI

Sono stati arruolati, da Maggio 2018 ad Agosto 2021, 78 pazienti con 122 metastasi ossee ad alto rischio in 3 istituzioni degli Stati Uniti. 71 pazienti sono stati valutati per l’endpoint primario (SRE).                                                  Di questi, 35 pazienti (62 metastasi ossee complessive) sono stati inclusi nel braccio della RT profilattica e 36 pazienti (49 metastasi ossee complessive) nel braccio della terapia standard. Le schedule di frazionamento più utilizzate sono state: 27 Gy in 3 frazioni (19 metastasi), 20 Gy in 5 frazioni (15 metastasi), 8 Gy in singola seduta (9 metastasi) e 30 Gy in 10 frazioni (8 metastasi). I tumori primitivi più comuni sono stati: polmonare (27%), mammario (24%) e prostatico (22%). A 1 anno, si sono verificati SRE nell’1,6% (1/62) del gruppo di pazienti trattate con RT e nel 29% (14/49) del gruppo di pazienti trattati con terapia standard (p < 0,001). Un numero statisticamente significativo inferiore di pazienti è stato ospedalizzato per eventi scheletrici correlati alle metastasi ossee (endpoint secondario) nel gruppo RT vs gruppo terapia standard (0 vs 4; p=0.045).  Ad un follow up mediano di 2,5 anni, la overall survival (altro endpoint secondario) a 1 anno è stata significativamente più lunga nel gruppo RT. La OS mediana è stata più lunga (1,7 anni vs 1 anno) nel gruppo RT vs nel gruppo di controllo (HR=0,49; 95% CI 0,27-0,89; p=0.018), che persisteva alla analisi multivariata (HR=0,46; 95%CI 0,23-0,85; p=0,01).

CONCLUSIONI

La Radioterapia profilattica su metastasi ossee ad alto rischio asintomatiche, riduce il tasso di eventi scheletrici correlati (SRE) e l’ospedalizzazione. E’ stato riportato un vantaggio in OS con la RT profilattica, sebbene sia richiesto uno studio di fase III di conferma.

COMMENTO

Questo studio randomizzato di fase II evidenzia come la RT profilattica delle metastasi ossee ad alto rischio asintomatiche rappresenta un intervento ben tollerato (minima tossicità), a basso costo, che può ridurre i costi sanitari nel lungo termine (riducendo la necessità di ricoveri ospedalieri e altre procedure) e che aumenta la QoL dei pazienti. La RT può inoltre determinare un possibile aumento della OS, che deve comunque essere confermato in uno stadio di fase III. I risultati di questo studio che ha arruolato pazienti polimetastatici (più di 5 sedi ossee metastatiche) sono applicabili a molti pazienti con varie istologie tumorali e suggeriscono di valutare l’utilizzo di RT profilattica per trattare metastasi ossee asintomatiche ma ad alto rischio di eventi scheletrici correlati. A tal fine, come specificato nell’editoriale che accompagna la pubblicazione dell’articolo (Deek MP 2024), è necessario che ulteriori studi definiscano con maggiore chiarezza e precisione le lesioni metastatiche ad alto rischio, in modo da personalizzare l’indicazione al trattamento radiante profilattico ed ottenerne i benefici attesi. La scelta delle schedule di trattamento (dose totale/frazionamento), in pazienti adeguatamente selezionati, dovrebbe favorire l’impiego di schemi ultra-ipofrazionati in modo da ottenere un miglioramento degli outcomes clinici ed in particolare del controllo locale.

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Bibliografia

 

 

1-Rosen DB, Benjamin CD, Yang JC, Doyle C, Zhang Z, Barker CA, Vaynrub M, Yang TJ, Gillespie EF. Early palliative radiation versus observation for high-risk asymptomatic or minimally symptomatic bone metastases: study protocol for a randomized controlled trial. BMC Cancer. 2020 Nov 17;20(1):1115.

doi: 10.1186/s12885-020-07591-w

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33203426/  (free PMC article)

 

2- Deek MP, Tran PT, Jabbour SK. Metastasis-Directed Therapy: A Moving Target Advancing Progress Forward. J Clin Oncol. 2024 Jan 1;42(1):4-7.

doi: 10.1200/JCO.23.01274. Epub 2023 Sep 25. PMID: 37748118; PMCID: PMC10730034.