FINAL RESULTS FOR ADJUVANT DABRAFENIB PLUS TRAMETINIB IN STAGE III MELANOMA.
Long GV, Hauschild A, Santinami M, Kirkwood JM, Atkinson V, Mandala M, Merelli B, Sileni VC, Nyakas M, Haydon A, Dutriaux C, Robert C, Mortier L, Schachter J, Schadendorf D, Lesimple T, Plummer R, Larkin J, Tan M, Adnaik SB, Burgess P, Jandoo T, Dummer R.
N Engl J Med. 2024 Nov 7;391(18):1709-1720. doi: 10.1056/NEJMoa2404139.
Link all’abstract:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38899716/
Da dicembre 2019 è rimborsata da AIFA in Italia la combinazione Dabrafenib-Trametinib per il trattamento adiuvante del melanoma operato stadio III in base ai risultati dello studio COMBI-AD che ha evidenziato, ad un follow up mediano di 2,8 anni, una RFS (end point primario) del 58% nel gruppo di combinazione vs 39% del gruppo placebo (hazard ratiodi ripresa o morte= 0,47; 95% CI 0,39-0,58); p<0.001).
Il tasso di Overall Survival a 3 anni è stato dell’86% nel braccio di combinazione vs 77% nel gruppo placebo: HR= 0,57; 95% CI, 0,42-0,79 e p=0,0006. La Overall Survival, end point secondario dello studio, è stata testata in maniera gerarchica dopo l’ottenimento della significatività statistica della RFS, ma per raggiungere la significatività statistica doveva superare il livello previsto per la prima analisi ad interim di p=0,000019, livello non raggiunto (Long CV, NEJM 2017).
La sopravvivenza libra da metastasi a distanza (distant metastasis-free survival) e la sopravvivenza libera da ripresa (entrambi end point secondari) sono risultate maggiori nel gruppo di combinazione rispetto al gruppo placebo (Long CV, NEJM 2017).
Ad un follow up mediano di circa 44 mesi (Haushild A, JCO 2018) è stato confermato il vantaggio in sopravvivenza libera da recidiva (il tasso di RFS a 3 anni è stato del 59% per la combinazione contro il 40% del placebo), con una riduzione del rischio relativo di recidiva o morte del 51% (HR=0,49; 95% CI 0,40-0,59).
IN QUESTA PUBBLICAZIONE VENGONO RIPORTATI I RISULTATI A LUNGO TERMINE DELLO STUDIO COMBI-AD, INCLUSI I DATI DELLA OVERALL SURVIVAL (Long CV, NEJM 2024).
METODI
Nello studio COMBI-AD, pazienti con melanoma STADIO III e mutazione BRAF-V600, operati, sono stati randomizzati (1:1) a ricevere la combinazione dabrafenib (150 mg/os x 2/dei) + trametinib (2mg/ os/dei) oppure placebo.
La terapia era prevista per 12 mesi o fino a ripresa di malattia, tossicità inaccettabile, ritiro del consenso o morte (Figura 1).
L’endpoint primario dello studio era la RELAPSE-FREE SURVIVAL.
L’analisi finale della Overall Survival (end point secondario) è stata condotta dopo che la RFS è risultata essere significativa, secondo un approccio gerarchico.
RISULTATI
Sono stati randomizzati 870 pazienti. Le caratteristiche dei pazienti erano ben bilanciate tra i due gruppi (solo i pazienti di etnia nera erano sottorappresentati). La distribuzione delle mutazioni di BRAF V600E e di BRAF V600K erano simili tra le varie regioni (sebbene la percentuale di pazienti con melanoma, con mutazione BRAF V600E è stata leggermente più alta in Australia, Nuova Zelanda e Nord America).
Al 31/07/2023 (fine del trial) la durata mediana del follow up era di 8,33 anni per dabrafenib + trametinib e di 6,87 anni per placebo.
OVERALL SURVIVAL & MELANOMA-SPECIFIC SURVIVAL
Al termine dello studio, erano deceduti 125 pazienti (29%) del gruppo di combinazione e 136 (31%) del gruppo placebo.
La OS a 8 anni è stata del 71% con dabrafenib + trametinib versus 65% con placebo (HR = 0,80; 95% CI 0,62-1,01; p= 0,06) (Figura 2).
Alla fine del trial, 99 pazienti (23%) nel gruppo combinazione e 111 (26%) nel gruppo placebo sono morti per melanoma (HR per morte da melanoma = 0,78; 95% CI 0,59-1,02) (Figura 3).
Le analisi di sottogruppo hanno suggerito benefici in OS con dabrafenib + trametinib rispetto al placebo nella maggior parte dei sottogruppi.
Pazienti con mutazione BRAF V600E (Figura 4), pazienti con tumore primario ulcerato e pazienti con macrometastasi hanno avuto il maggior beneficio.
I risultati per la OS tra i 72 pazienti con melanomi con mutazione BRAF V600E (HR per morte = 0,75; 95% CI 0,58-0,96) sono stati simili a quelli osservati nella popolazione generale del trial. Mentre i risultati in OS sono stati opposti nei 78 pazienti con melanoma con mutazione BRAF V600K (Figura 5).
RELAPSE-FREE SURVIVAL & DISTANT METASTASIS-FREE SURVIVAL
La RFS mediana è stata di 93,1 mesi (95% CI 47,9-NR) con dabrafenib + trametinib vs 16,6 mesi (95% CI 12,7-22,1) con placebo (HR per ripresa o morte = 0,52; 95% CI 0,43-0,63) (Figura 6).
I sottogruppi con mutazioni BRAF V600E e BRAF V600K hanno avuto benefici simili in RFS con dabrafenib + tremetinib rispetto a placebo.
La Distant Metastasis-Free Survival è stata superiore nel gruppo dabrafenib + tremetinib (Figura 7).
TERAPIE ANTITUMORALI DOPO LA RIPRESA DI MALATTIA
Dopo la prima ripresa di malattia (locale o a distanza), 182 pazienti (42%) del gruppo COMBO e 246 (57%) del gruppo placebo hanno ricevuto terapia antitumorale: RT chirurgica, farmaci sistemici (anti-BRAF, immunoterapia, chemioterapia, terapia biologica, terapie investigative).
SAFETY
Non sono state evidenziate nuove tossicità rispetto a quanto segnalato precedentemente.
NUOVI CANCRI
L’incidenza di cancri primari o secondari è stata più elevata con dabrafenib + tremetinib vs placebo (52 vs 37). I tipi più comuni di cancro sono stati i cancri della cute (carcinoma basocellulare, melanoma maligno, carcinoma squamocellulare).
L’incidenza più alta di cancro nel gruppo COMBO è stato riportato nei primi 3 anni di follow up. Tra i pazienti con nuovi cancri, il nuovo cancro non ha determinato alcun decesso nel gruppo COMBO e un decesso (3%) del gruppo placebo.
CONCLUSIONI
Dopo circa 10 anni di follow up, la terapia adiuvante con dabrafenib + trametinib è stata associata a una migliore RFS e distant metastasis-free survival rispetto a placebo in pazienti con melanoma resecato stadio III.
L’analisi della OVERALL SURVIVAL ha evidenziato una riduzione del rischio di morte con la combinazione vs placebo del 20% (OS a 8 anni 71% vs 65%), non statisticamente significativo: non è chiaro se o come le terapie somministrate dopo la ripresa di malattia abbiano ridotto l’effetto della terapia adiuvante sulla OS.
Da segnalare che nei pazienti con melanoma con mutazione BRAF V600E la riduzione del rischio di morte, rispetto a placebo, è stata pari al 25%.
Bibliografia
Long GV, Hauschild A, Santinami M, et al. Adjuvant dabrafenib plus trametinib in stage III BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 2017;377:1813-23.
FREE article (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28891408/)
Dummer R, Hauschild A, Santinami M, et al. Five-year analysis of adjuvant dabrafenib plus trametinib in stage III melanoma. N Engl J Med 2020;383:1139-48.
Hauschild A, Dummer R, Schadendorf D, et al. Longer follow-up confirms relapse free survival benefit with adjuvant dabrafenib plus trametinib in patients with resected BRAF V600-mutant stage III melanoma. J Clin Oncol 2018;36:3441-9.
COMMENTO a cura di Vincenzo Picece, IRCCS Sacro Cuore Don Calabria, Nnegrar di valpolicella
A seguito della pubblicazione della Determina AIFA nella GU n. 294 del 16/12/2019, dabrafenib è prescrivibile in regime di rimborsabilità da parte del SSN, a partire dal 17/12/2019, in associazione a trametinib per il trattamento adiuvante di pazienti adulti con melanoma in stadio III positivo alla mutazione BRAF V600, dopo resezione completa.
