OMISSION OF RADIOTHERAPY AFTER BREAST-CONSERVING SURGERY FOR WOMEN WITH BREAST CANCER WITH LOW CLINICAL AND GENOMIC RISK: 5-YEAR OUTCOMES OF IDEA.

Jagsi R, Griffith KA, Harris EE, Wright JL, Recht A, Taghian AG, Lee L, Moran MS, Small W Jr, Johnstone C, Rahimi A, Freedman G, Muzaffar M, Haffty B, Horst K, Powell SN, Sharp J, Sabel M, Schott A, El-Tamer M.

J Clin Oncol. 2024 Feb 1;42(4):390-398. doi: 10.1200/JCO.23.02270. Epub 2023 Dec 7

 

Link all’abstract

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38060195/

La radioterapia dopo chirurgia conservativa della mammella riduce la ripresa locale di circa il 10% in termini assoluti in pazienti con carcinoma mammario non selezionate (Fisher B, 2002).

Una successiva metanalisi ha evidenziato come la radioterapia dimezzi il rischio globale di ripresa di malattia con modesta riduzione della mortalità (EBCTCG 2011). Questa metanalisi ha dimostrato anche che i benefici assoluti della radioterapia variavano nei diversi sottogruppi definiti in base all’età, allo stato dei recettori ormonali e altri fattori di rischio suggerendo che l’eventuale omissione di RT adiuvante in alcuni sottogruppi dovesse essere valutato in studi clinici.

Gli studi condotti hanno riportato i risultati sotto elencati.

1. Lo studio NSABP B-21, che aveva randomizzato donne con carcinoma mammario infiltrante del diametro ≤ 1 cm, ha riportato un tasso di ripresa nella mammella omolaterale del 16,5% nelle donne trattate con chirurgia mammaria conservativa e tamoxifene senza RT adiuvante (Fisher B, JCO 2002)
2. Lo studio CALGB 9343 ha arruolato pazienti di ≥ 70 anni con stadio clinico o patologico I trattate con chirurgia conservativa e endocrinoterapia. La randomizzazione prevedeva RT adiuvante o omissione di RT. I risultati hanno evidenziato, a 10 anni, un 10% di ripresa locoregionale nel gruppo che non aveva ricevuto RT vs 2% del gruppo trattato con RT adiuvante (Hughes KS, 2013).
3. Lo studio PRIME II (Post-Operative Radiotherapy In Minimum-Risk Elderly) ha randomizzato donne ≥ 65 anni con carcinoma mammario ≤ 3 cm e linfonodi negativi trattate con chirurgia conservativa e endocrinoterapia, a ricevere o non ricevere RT adiuvante. I risultati hanno evidenziato a 10 anni un 10% di ripresa locale nel gruppo non trattato con RT vs 1% nel gruppo aveva ricevuto RT (Kunkler H, 2023). In aggiunta a questo dato, gli autori hanno eseguito una ulteriore valutazione del tasso di ripresa locale a 10 anni nel sottogruppo di pazienti con bassa espressione del recettore per gli estrogeni (ER low patients), che è risultato pari a 19.1% in quelle sottoposte a sola terapia ormonale e a 0% in quelle sottoposte a endocrinoterapia e RT.

Ci sono tuttavia delle informazioni limitate nelle donne in post-menopausa di età inferiore a 65 anni. I tassi di ripresa locale sono risultati simili nelle donne di 50-60 anni, 60-70 anni e ultrasettantenni in uno studio retrospettivo (Varghese P, 2008) e tra le donne di 55-64 anni e 65-75 anni in uno studio prospettico (Tinterri C, 2009). Un altro studio prospettico ha evidenziato un tasso di recidiva locale a 5 anni del 4% per le pazienti con età inferiore a 65 anni e del 2% nelle pazienti ≥65 anni (p=0,025) (Ohsumi S, 2023). Nella pratica clinica va quindi valutata con cautela l’omissione di RT nelle pazienti in postmenopausa più giovani visto anche che il trial canadese randomizzato (Fyles AW, 2004) ha riportato in donne ≥50 anni con ca mammario e linfonodi negativi un rischio di ripresa tumorale mammaria ipsilaterale del 15% a 8 anni, anche all’analisi di sottogruppo pianificata delle pazienti con tumori non superiori a 2 cm (T1) con recettori ormonali positivi.

Inoltre, sono diventati sempre più importanti i fattori biologici del tumore.

Lo studio canadese prospettico LUMINA di chirurgia conservativa e endocrinoterapia senza RT, che aveva incluso pazienti ≥ 55 anni con tumori pT1 NO, 61-62, margini ≥ 1 mm, LUMINAL A (ER ≥ 1%; PgR > 20%; HER2 negativo; Ki67 ≤ 13,25%), ha evidenziato una incidenza cumulativa di ripresa locale a 5 anni del 2,3% (Whelan TJ, 2023). D’altra parte, l’età mediana delle pazienti era 67 anni (IQR, 62-72) evidenziando un gap nelle evidenze disponibili nelle donne più giovani postmenopausali.

In base a questi dati e all’evidenza che pazienti con basso Recurrence Score all’ Oncotype DX siano a basso rischio di ripresa loco-regionale (Jagsi R, 2019) è stato disegnato questo trial prospettico a singolo braccio per valutare se pazienti in post-menopausa potessero essere trattate con successo omettendo la RT, utilizzando nella selezione delle pazienti il test genomico in aggiunta ai classici fattori clinico-patologici.

METODI

Lo studio IDEA (Individualized Decisions for Endocrine therapy Alone) è uno studio prospettico multicentrico di coorte, condotto in 13 istituzioni degli Stati Uniti, iniziato nel 2015.

Erano eleggibili pazienti di sesso femminile, in post-menopausa, di età 50-69 anni, con carcinoma mammario unifocale pT1 e pNO (sulla base della valutazione del linfonodo sentinella o di una dissezione ascellare), sottoposte a chirurgia mammaria conservativa con margini ≥ 2 mm, ER+, PgR+ e HER2-negativo, con Recurrence Score Oncotype DX ≤ 18.

Le pazienti dovevano avere PS ECOG 0-1, non dovevano aver ricevuto precedentemente RT sulla regione mammaria, non dovevano avere un carcinoma mammario bilaterale o precedente storia di cancro mammario né essere portatrici di mutazioni predisposti allo sviluppo di cancro mammario (inclusi BRCA1 e BRCA2).

Le pazienti arruolate dovevano aver ricevuto chirurgia conservativa mammaria da non oltre 90 giorni e assumere endocrinoterapia per almeno 5 anni (secondo linee guida NCCN) e dovevano partecipare alla sorveglianza all’interno dello studio per 10 anni (anamnesi e esame obiettivo almeno ogni 6 mesi per 5 anni e poi annualmente, RX mammografica o MRI annuali).

L’end point primario dello studio era il tasso di ripresa loco-regionale a 5 anni dalla chirurgia conservativa mammaria.

Le riprese sono state categorizzate come:

• eventi nella mammella ipsilaterale,
• riprese a livello dei linfonodi regionali,
• metastasi a distanza.

RISULTATI

Da Giugno 2015 a Ottobre 2018 sono state arruolate 200 pazienti elegibili, di età mediana di 63 anni (58-66): 60 donne (30%) avevano tra 50 e 59 anni d’età e 140 (70%) tra 60 e 69 anni di età.

Il valore mediano dell’Oncotype DX è stato pari a 12 (IQR, 8-15).

Nelle 186 pazienti con follow up clinico di almeno 56 mesi, i tassi di sopravvivenza globale a 5 anni e di sopravvivenza carcinoma mammario-specifica a 5 anni sono stati del 100%.

Si sono verificati due decessi: uno in una paziente persa al follow up dopo 14,3 mesi e deceduta 59 mesi dopo la chirurgia mammaria per cause non note. Il secondo decesso si è verificato in una paziente che ha sviluppato dopo 3 anni dalla chirurgia mammaria un carcinosarcoma dell’endometrio G3, stadio III A.

Il tasso a 5 anni libero da qualsiasi ripresa di carcinoma mammario è stato del 99% (95% CI, 96-100).

Delle 8 riprese totali, tutte locoregionali e nessuna a distanza, 2 si sono verificate entro 5 anni e 6 dopo i 5 anni. Delle 8 riprese, 6 erano a livello della mammella omolaterale e 2 a livello dei linfonodi regionali (in un caso  la ripresa era associata a ripresa mammaria omolaterale).

Il tasso di ripresa nella mammella omolaterale per l’intero periodo di follow up è stato del 3,3% (2/ 60) nelle donne di età 50-59 anni e dal 3,6% (5/ 140) nelle donne di età 60-69 anni (Figura 1).

I tassi di ripresa globale sono stati del 5% (3/ 60) e del 3,6% (5/ 140), rispettivamente.

DISCUSSIONE

Lo studio IDEA ha riportato un basso rischio di ripresa di carcinoma mammario utilizzando il test genomico in combinazione ai classici fattori clinici e biologici per la selezione del trattamento in donne in post-menopausa ≥ 50 anni.

E’ necessario, sia per questo che per altri studi in corso, un follow up più lungo per aiutare a determinare se l’opzione di evitare la RT adiuvante possa essere offerta a un più ampio numero di donne rispetto a quanto raccomandato dalle correnti linee guida.

COMMENTO a cura di Fiorenza De Rose- Radioterapia Trento

La recente pubblicazione degli studi PRIME II (2023), LUMINA (2023) e IDEA (2024), che hanno valutato l’impatto della omissione della radioterapia adiuvante dopo chirurgia conservativa sul tasso di recidive locali nelle donne con tumore mammario in stadio iniziale a basso rischio di recidiva, è una occasione importante per avviare una riflessione costruttiva sul tema della “de-escalation”.

• Disegno dello studio e durata del follow up.

Dei tre studi citati, solo il PRIME II è uno studio randomizzato (OT+RT vs OT) che consente un confronto tra due gruppi di trattamento e che ha evidenziato, con follow up adeguato (10 anni), un significativo incremento del tasso di ripresa locale di malattia nel gruppo di pazienti non sottoposte a RT.  Gli studi LUMINA e IDEA includono un minor numero di pazienti e sono studi NON randomizzati a singolo braccio (sola terapia ormonale dopo chirurgia conservativa). Manca quindi il braccio di controllo (OT+RT). Il tasso di ripresa locale nel singolo gruppo di trattamento (sola OT) in entrambi gli studi risulta comunque più elevato di quello del gruppo OT+RT dello studio PRIME II, nonostante la durata del follow up sia più limitata (soli 5 anni). Un follow up più lungo sarà determinante per verificare se il rischio di ripresa locale aumenta nel tempo, soprattutto dopo il completamento della terapia ormonale.

• Selezione delle pazienti.

Lo studio PRIME II ha incluso pazienti con stadio iniziale (pT1-2 <3cm pN0) HR+, con angioinvasione o G3 (non entrambi) e di età >/= 65anni.

Lo studio LUMINA ha aggiunto dei criteri istopatologici più specifici e restrittivi (pT1 pN0, istotipo non-lobulare, G1-2, ER>1%, PgR>20% Her2-, Ki67</= 13.25%), abbassando il limite di età delle pazienti includibili a 55 anni.

Lo studio IDEA ha introdotto per la prima volta lo score genomico (Oncotype DX score </=18) tra i criteri di inclusione al fine di poter identificare con più accuratezza le pazienti a basso rischio di recidiva locoregionale, riducendo ulteriormente il limite di età a 50 anni.

Nonostante l’impiego di criteri di selezione più specifici e restrittivi, come già riportato, il tasso di ripresa locale nel singolo gruppo di trattamento (sola OT) degli studi LUMINA e IDEA risulta comunque più elevato di quello del gruppo OT+RT dello studio PRIME II, a sottolineare come l’età giochi ancora un ruolo importante nel processo di selezione delle pazienti candidate ad approcci di de-escalation.

• Aderenza alla terapia ormonale.

I tassi di aderenza alla terapia ormonale riportati negli studi LUMINA e IDEA sono alti (82.7% e 84.5% rispettivamente) rispetto a quanto riscontrato nella pratica clinica, che più si avvicina al dato del PRIME II (60-70%), pertanto i tassi di ripresa locale potrebbero aumentare qualora tali strategie di de-escalation fossero applicate su una popolazione più ampia al di fuori di studi clinici controllati.

In conclusione, l’introduzione della stratificazione molecolare e dei test genomici (Oncotype DX, MammaPrint e Prosigna) nella pratica clinica ha già da tempo consentito di “personalizzare” ulteriormente l’indicazione alla terapia sistemica nelle pazienti con tumore mammario in stadio iniziale. Analogamente, confidiamo che tali strumenti possano in futuro aiutarci ad identificare con accuratezza un sottogruppo di pazienti realmente a basso rischio di ripresa di malattia, in cui l’omissione della radioterapia non sia detrimentale, ovvero non si associ ad un incremento dei tassi di recidiva locale, come emerso dai risultati degli studi ad oggi pubblicati (Speers C, 2024).

BIBLIOGRAFIA

Fisher B, Anderson S, Bryant J, et al: Twenty-year follow-up of a randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy and lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer. N Engl J Med 2002; 347:1233-124

Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group EBCTCG; Darby S, McGale P, et al: Effect of radiotherapy after breast-conserving surgery on 10-year recurrence and 15-year breast cancer death: meta-analysis of individual patient data for 10,801 women in 17 randomised trials. Lancet 2011;378:1707-1716

Fisher B, Bryant J, Dignam JJ, et al: Tamoxifen, radiation therapy, or both for prevention of ipsilateral breast tumor recurrence after lumpectomy in women with invasive breast cancers of one centimeter or less. J Clin Oncol 2002; 20:4141-4149

Hughes KS, Schnaper LA, Bellon JR, et al: Lumpectomy plus tamoxifen with or without irradiation in women age 70 years or older with early breast cancer: Long-term follow-up of CALGB 9343. J Clin Oncol 2013; 31:2382-2387

Kunkler IH, Williams LJ, Jack WJ, et al: Breast-conserving surgery with or without irradiation in early breast cancer. N Engl J Med 2023; 388:585-594

Speers C, Anderson B. Can less be more? Evolving strategies for therapy de-escalation in early-stage breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2024 Aug 1;119(5):1327-1330.