TRASTUZUMAB PLUS GEMCITABINE-CISPLATIN FOR TREATMENT-NAïVE HUMAN EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR 2-POSITIVE BILIARY TRACT ADENOCARCINOMA: A MULTICENTER, OPEN-LABEL, PHASE II STUDY (TAB)
Ostwal V, Mandavkar S, Bhargava P, Srinivas S, Kapoor A, Shetty O, Kannan S, Chaugule D, Patil R, Parulekar M, Nashikkar C, Ankathi SK, Baheti AD, Mehta D, Kaushal RK, Yadav S, Shah A, Patkar S, Goel M, Ramaswamy A.
J Clin Oncol. 2024 Mar 1;42(7):800-807. doi: 10.1200/JCO.23.01193
I tumori delle vie biliari (BTC) sono un gruppo raro di tumori eterogenei che comprendono il colangiocarcinoma (colangiocarcinoma intraepatico [IHCC], colangiocarcinoma extraepatico [EHCC]), il carcinoma della cistifellea (GBC) e i tumori ampollari e sono di solito diagnosticati in stadi avanzati che precludono opzioni terapeutiche ad intento curativo. Il trattamento standard di prima linea
per oltre un decennio, in questi pazienti, è stato una combinazione di gemcitabina e platino (cisplatino o oxaliplatino), anche se recenti evidenze hanno suggerito un vantaggio marginale in sopravvivenza globale (OS) con l’aggiunta dell’immunoterapia (durvalumab o pembrolizumab) alla combinazione gemcitabina-cisplatino.
Recentemente sono stati identificati dei sottogruppi dei tumori delle vie biliari in base a caratteristiche molecolari (fusioni del recettore del fattore di crescita dei fibroblasti, mutazioni dell’isocitrato deidrogenasi 1, fusioni di recettori tirosin-chinasici neurotrofici e tumori ad alta instabilità microsatellitare) che possono avere differenti opzioni di trattamento. La sovraespressione del recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2) si riscontra nel 4%-16% dei tumori delle vie biliari e il recettore HER2 è stato identificato come bersaglio molecolare farmacologico nei tumori delle vie biliari HER2+. Anche se diversi studi hanno dimostrato la fattibilità di questo trattamento nei tumori delle vie biliari in fase avanzata (Leekun C, 2023; Javle M, 2021; Harding JJ, 2023), mancano studi condotti in maniera prospettica in pazienti non trattati e in combinazione con regimi chemioterapici di prima linea.
In questo studio è stata valutata la combinazione gemcitabina-cisplatino associata a trastuzumab ( anticorpo anti-HER2) come trattamento di prima linea nei tumori delle vie biliari HER2-positivi (HER2+) metastatici.
METODI
Questo studio multicentrico, open-label, di fase II ha arruolato pazienti con tumori delle vie biliari HER2+
(immunoistochimica [IHC] 3+ o IHC 2+ e amplificazione all’ ibridazione in situ), non pretrattati. I pazienti sono stati trattati con trastuzumab (somministrazioni ogni 21 die; dosaggio: 8 mg/Kg/iv in 90 minuti alla prima dose e poi 6 mg/Kg/iv ) in combinazione con GC (gemcitabina:1000 mg/mq e cisplatino: 25 mg/mq/ die 1 e die 8- cicli ogni 21 die).
Dopo 6 mesi di trattamento, dosi e schedula sia del trastuzumab che della chemioterapia con GC potevano essere modificati a giudizio dello sperimentatore. Il trattamento veniva continuato fino a progressione, tossicità inaccettabile, ritiro del consenso o altre motivazioni che potevano portare a interruzione.
La valutazione della risposta è stata effettuata dallo sperimentatore secondo i criteri RECIST v1.1 utilizzando TC torace-addome-pelvi oppure PET-TC FDG.
L’end point primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 6 mesi.
End point secondari includevano: sopravvivenza globale (OS), tasso di risposte obiettive, disease control rate e tossicità.
RISULTATI
Da marzo 2020 ad agosto 2022, degli 876 pazienti sottoposti a screening, 118 (13,4%) sono risultati HER2-positivi. Di questi, 90 sono stati arruolati nello studio.
La maggior parte dei pazienti era affetta da carcinoma della colecisti (n=96; 96%) e aveva due o più sedi di malattia metastatica (n=70; 78%).
Ad un follow-up mediano di 17,3mesi (95% CI, da 15,22 a 19,32), 72 pazienti hanno avuto una progressione di malattia con una PFS mediana di 7 msi (95% CI, da 6,2 a 7,8).
Il tasso di PFS a 6 mesi per protocol è stato del 66,7% (95% CI, 56,7-76,7).
Il tasso di PFS a 6 mesi dalla diagnosi all’evento è stato del 75,6% (95% CI, 66,6-84,6).
Una risposta completa o parziale è stata osservata in 50 (55,5%) pazienti e 22 (24,4%) hanno avuto una stabilità di malattia, per un controllo complessivo della malattia dell’80%.
E’ stato inoltre eseguito il sequenziamento di nuova generazione (NGS) su campioni di tessuto tumorale di 67 pazienti per valutare la presenza di eventuali ulteriori alterazioni molecolari. Ad una analisi esploratoria è emerso che la presenza di mutazioni isolate di TP53 è stata associata a una PFS inferiore rispetto ad altre mutazioni tipo le mutazioni di promoter di TERT (Telomerase Reverse Transcriptase), di HER2, di PIK3CA o a nessuna mutazione rilevata (6,51 v 12,02 v 10,58 mesi; p < .001).
CONCLUSIONE
La combinazione di Gemcitabina e cisplatino con trastuzumab ha raggiunto l’obiettivo primario di migliorare la PFS rispetto ai dati storici nei tumori delle vie biliari HER2+ non pretrattati, in quanto il trattamento standard determina una PFS a 6 mesi pari a circa il 40%.
La presenza di mutazioni di TP53 predicono in questi pazienti una peggiore sopravvivenza.
COMMENTO
Questo studio ha evidenziato una aumentata PFS a 6 mesi in pazienti trattati con chemioterapia associata a trastuzumab.
Sono però necessari ulteriori studi per comprendere meglio quando utilizzare il trastuzumab in associazione a chemioterapia in questi pazienti (prima linea o linee successive? associato a quale chemioterapia?).
Un limite importante di questo studio è legato al fatto che la casistica consiste di pazienti dell’ India. Infatti la maggior parte dei pazienti arruolati avevano un carcinoma della colecisti (96%), che ha un’alta prevalenza in India e nel quale la sovraespressione/amplificazione di HER2 è più frequente rispetto ad altre forme di tumori delle vie biliari.
Inoltre va riportato, come gli Autori hanno sottolineato, che il 28% dei pazienti presentava un ittero ostruttivo (considerato tradizionalmente un fattore di cattiva prognosi), il 52% aveva valori elevati di CA-19-9 e il 78% aveva due o più sedi metastatiche. Rimane da capire se queste caratteristiche sono associate alla positività di HER2 nei tumori delle vie biliari oppure riflettono una tardiva diagnosi nello scenario indiano.
BIBLIOGRAFIA
Leekun C, et al: Trastuzumab plus FOLFOX for HER2-positive biliary tract cancer refractory to gemcitabine and cisplatin: A multi-institutional phase 2 trial of the Korean Cancer Study Group (KCSG-HB19-14). Lancet Gastroenterol Hepatol 8:56-65, 2023
Javle M, et al: Pertuzumab and trastuzumab for HER2-positive, metastatic biliary tract cancer (MyPathway): A multicentre, open-label, phase 2a, multiple basket study. Lancet Oncol 22:1290-1300, 2021
Harding JJ, et al: Zanidatamab for HER2-amplified, unresectable, locally advanced or metastatic biliary tract cancer (HERIZON-BTC-01): A multicentre, single-arm, phase 2b study. Lancet Oncol 24:772-782, 2023
LINK all’abstract
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37944079/
