LOIBL S. et al. SABCS, Dicembre 2023 (GS03-12).

Al San Antonio Breast Cancer Symposium 2023 sono stati presentati i dati aggiornati di invasive-DFS (IDFS) e di sopravvivenza globale (OS) dello studio KATHERINE.

Lo studio randomizzato di fase 3 in aperto KATHERINE aveva arruolato 1.486 pazienti con carcinoma mammario in fase precoce (EBC) HER2+ (cT₁-T₄, cNO-N₃, MO, esclusi i tumori allo stadio clinico T_1aNO e T_1bN0 alla diagnosi) precedentemente  trattate con terapia neoadiuvante (chemioterapia x 6 cicli e ≥ 9 dosi settimanale di trastuzumab ± un secondo agente anti-HER2) e che presentavano dopo la chirurgia  malattia residua nella mammella o nei linfonodi ascellari.

Le pazienti erano state randomizzate (1:1) a ricevere T-DM1  (743 pts) oppure Trastuzumab (743 pts) per 14 cicli (cicli ogni 3 settimane) (Figura 1).

Figura 1. Disegno dello studio KATHERINE.

La prima analisi effettuata ad un follow up mediano di 41 mesi e pubblicata nel 2019 (von Minckwitz G. et al, NEJM 2019) aveva evidenziato un aumento significativo della IDFS (endpoint primario) a 3 anni con T-DM1 rispetto a Trastuzumab (88,3% vs 77%; HR=0,50; 95% CI 0,39-0,64; p < 0,001). La differenza in termini assoluti in IDFS a 3 anni era pari all’11,3% e quindi clinicamente rilevante. L’analisi di sottogruppo aveva evidenziato un beneficio consistente del T-DM1 nelle corti di stratificazione (stadio clinico alla diagnosi, stato recettoriale ormonale; tipo di terapia anti-HER2; stadio patologico linfonodale post-neoadiuvante) e in altri sottogruppi. I dati di OS erano immaturi. Al SABCS 2023, Loibl S. ha presentato l’analisi finale dell’ invasive-DFS (IDFS) e la seconda interim analisi della OS ad un follow up mediano di 8,4 anni.

L’analisi finale della IDFS ha confermato il vantaggio con T-DM1, con tassi di IDFS a 7 anni pari all’80,8% con T-DM1 vs 67,1% con Trastuzumab (HR=0,54; 95% CI 0,44-0,66; p < 0,0001), con un beneficio assoluto del 13,7% (Figura 2).

Il beneficio in IDFS è stato confermato in tutti i sottogruppi, compresi i carcinomi HR+ e HR-negativi e le pazienti trattate in neoadiuvante con doppio blocco anti-HER2 (che rappresentavano circa  il 19% della popolazione arruolata) (Figura 3).

Le sedi più comuni di primo evento  per la IDFS sono state:

• metastasi a distanza: 21,5% con T-DM1 vs 14,7% con trastuzumab, comprese le metastasi a livello del sistema nervoso centrale ( 5,1% vs 7%);
• ripresa locoregionale: 6,2% vs 2,2%;
• carcinoma mammario controlaterale : 2,6% vs 0,9%;
• morte senza precedente evento: 1,9% in entrambi i gruppi (Figura 4).

La maggior parte delle pazienti dopo la ripresa di malattia ha ricevuto 1 o più trattamenti, soprattutto con agenti anti-HER2, composti del platino, capecitabina.

A 8,4 anni di follow up mediano, i dati di OS sono maturi, con 89 decessi nel gruppo T-DM1 e 126 nel gruppo Trastuzumab.

La  OS a 7 anni è risultata pari al 89,1% vs 84,4% a favore del T-DM1 (HR= 0,66; 95% CI 0,51-0,87, p= 0,0027) con una riduzione significativa del rischio di morte (34%) e un beneficio assoluto del 4,7% (Figura 5).

Le cause di morte sono state:

carcinoma mammario : 70 (9,5%) nel gruppo T-DM1 vs 108 (15% ) nel gruppo trastuzumab);
eventi avversi: 1 nel gruppo T-DM1 (0,1%; dovuto a  emorragia cerebrale in paziente con valori di piastrine pari a 55.000) vs 0 nel gruppo tastuzumab;

altre: 18 (2,4%) nel gruppo T-DM1 e 18 (2,5%) nel gruppo trastuzumab

Non sono emerse nuove tossicità ad un follow up più lungo.

La cardiotossicità è stata rara in entrambi i gruppi (≥Grado 3 nello 0,1% nel gruppo T-DM1 e 0,4% nel gruppo trastuzumab).

 

Bibliografia

von Minckwitz G, Huang CS, Mano MS, Loibl S, et al. Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2019 Feb 14;380(7):617-628. doi: 10.1056/NEJMoa1814017. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30516102/

Loibl S.; Mano M.; Untch M. et al. Phase III study of adjuvant ado-trastuzumab for residual invasive HER2-positive early breast cancer after neoadjuvant chemotherapy: Katherine final IDFS and Updated OS Analysis. Presented at: 2023 San Antonio Breast Cancer Symposium, December 5-9 2023, San Antonio, TX. Abstract GS03-12.

 

COMMENTO

 

L’analisi finale dello studio KATHERINE della IDFS ha confermato a 8,4 anni di follow up mediano un vantaggio statisticamente significativo e clinicamente rilevante ( DELTA pari al 13,7% a 7 anni) del T-DM1 rispetto a trastuzumab nelle pazienti con EBC HER2+ trattate con terapia neoadiuvante e le quali presentano malattia residua invasiva alla chirurgia.

T-DM1  è la prima terapia che ha dimostrato inoltre  un vantaggio in sopravvivenza globale nelle pazienti con EBC HER2+ con  malattia residua invasiva dopo trattamento neo-adiuvante.

Si rimane in attesa dell’analisi finale della OS, programmata dopo che si saranno verificati circa 367 decessi.

 

Il T-DM1 è rimborsato in Italia dal settembre 2021 con questa indicazione:” in monoterapia per il trattamento adiuvante di pazienti adulti affetti da tumore mammario in stadio iniziale HER2-positivo con malattia invasiva residua a livello della mammella e/o dei linfonodi dopo terapia neoadiuvante a base di taxani e terapia mirata anti-HER2” ( Determina AIFA DETERMINA del 21 settembre 2021, n. DG/1094/2021;GU n.232 del 28-9-2021).